Nació en Ciudad Guzmán, Jalisco, el 23 de noviembre de 1883, y en 1890 llegó a la Ciudad de México con su familia, y junto a la casa donde vivía estaba una imprenta que trabajaba con los grabados de José Guadalupe Posada, y ahí tuvo el primer contacto con el arte.

Durante la Revolución, Orozco se unió al ejército carrancista. Así, durante la estancia del grupo en la ciudad de Orizaba formó parte de la redacción del periódico La Vanguardia, a cargo del mismo ejército. El puesto de Orozco fue de ilustrador y caricaturista, bajo el liderazgo de Gerardo Murillo, Dr. Atl. En su vida, también participó en las publicaciones El Imparcial y El Hijo del Ahuizote.

En 1916, luego de la toma de la capital por Venustiano Carranza, Orozco fue testigo de los excesos de la conquista militar y entonces se separa del movimiento. Como parte de su protesta, montó una exposición de caricaturas en contra de Carranza, la cual no fue bien recibida, y salió del país hacia California, Estados Unidos, donde trabajó como artista independiente, pintor de letreros y retocador de fotografías.

Cuando inicia el movimiento muralista en 1922, Orozco regresa e interviene en el proyecto de la Escuela Nacional Preparatoria, el cubo de la escalera de la Casa de los Azulejos y un muro de la Escuela Industrial de Orizaba.

Orozco viaja nuevamente a Estados Unidos y en 1930 recibe una comisión con la que se genera su obra Prometeo, en la cafetería del Pomona College en Claremont, California, convirtiéndose en el primer mural pintado por un mexicano en Estados Unidos.  En 1932, también impartió clases de pintura en esta misma universidad.

Entre las obras más importantes de Orozco se encuentra su mural Katharsis en el Palacio de Bellas Artes; los frescos del Anfiteatro de la Universidad de Guadalajara; la escalera del Palacio de Gobierno de Guadalajara y el conjunto de murales del Hospicio Cabañas, espacio considerado como “la Capilla Sixtina de las Américas”. En todas ellas, el fuego es uno de los elementos más constantes y representativos.